Guide pratique : Syndrome d' Angelman

Origine de la maladie

Le syndrome d’Angelman est dû à une anomalie génétique du chromosome 15, sur le bras long du chromosome 15 et plus particulièrement de la région 15q11-q13. Le gène UBE3A qui est dans cette région chromosomique est particulièrement responsable du syndrome.

En dehors des chromosomes sexuels (X et Y) nous possédons tous deux exemplaires de chaque chromosome et des gènes qui sont sur ces chromosomes. Un exemplaire nous a été transmis par notre père et le second par notre mère. Le plus souvent, le rôle de ces gènes ont des fonctions identiques non liées à leur origine paternelle ou maternelle. Cependant, certaines régions chromosomiques n’obéissent pas à cette règle et dans ces cas il importe d’avoir une contribution paternelle et maternelle. On dit alors que la région est soumise à une « empreinte parentale », c’est à dire que sur ces gènes existe un « marquage » de l’origine père ou mère et qu’ils doivent être obligatoirement présents car ils ont des fonctions différentes. C’est le cas de cette région très particulière du chromosome 15.
Si une partie de la région 15q11-q13, et tout particulièrement le gène dénommé UBE3A, hérité de la mère est absent ou ne s’exprime pas, la personne présente un syndrome d’Angelman. A l’opposé, si c’est la région 15q11-q13 d’origine paternelle qui est absente ou ne s’exprime pas, la personne présente un syndrome complètement différent ou syndrome de Willi-Prader.

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l’absence des gènes hérités de la mère et donc du syndrome d’Angelman.
• Il peut exister une délétion (perte accidentelle) du chromosome maternel 15q11-q13 (70% des cas)
• Dans 10 à 15% des cas, le gène UBE3A d’origine maternelle qui ne s’exprime pas car il possède une erreur dans sa composition (mutation)
• Il arrive que, devant la perte de la région 15q11-q13 d’origine maternelle, la « nature » essaye de corriger l’anomalie en recopiant la région manquante. Mais la copie se fait sur le chromosome paternel et la personne se retrouve avec 2 chromosomes 15 complets mais les 2 régions 15q11-q13 sont toutes les deux originaires du père et il n’y a pas de contribution maternelle. On parle alors de « disomie uniparentale d’origine paternelle » (5% des cas)
• Une autre anomalie consiste à rendre silencieux le gène UBE3A hérité de la mère. Cette possibilité se fait en altérant biochimiquement le système « d’allumage » du gène. Cette altération biochimique s’effectue en modifiant la méthylation qui participe à l’expression du gène. (5% des cas)
• Enfin chez quelques patients, aucune anomalie ne peut être retrouvée.
Ces anomalies sont présentes à la naissance et, dans la majorité des cas, elles sont accidentelles (de novo), Cependant, il existe dans certains mécanismes une possibilité de récurrence dans la famille. Un conseil génétique est donc très important pour la famille d’un enfant atteint du syndrome d’Angelman.

Présentation

Rédacteur : Pr Pierre SARDA - Centre de Référence Anomalies du Développement CHU Montpellier

 

Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique rare qui entraîne un trouble sévère du développement. Cette affection touche également les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine. Le nombre de personnes atteintes dans la population est actuellement évalué à 1 cas pour 15 à 20 000 naissances.
La première description de ce syndrome a été faite en 1965 par un pédiatre britannique le Docteur Harry Angelman.

 
 

Le syndrome associe : 
• Un retard de développement sévère en général,
• Des troubles de la parole, avec un accès au langage limité, mais des compétences de communication non verbales supérieures à celles verbales,
• Des troubles de l’équilibre, généralement à la marche,
• Les enfants ont un comportement particulier associant des rires fréquents souvent inappropriés, une attitude joyeuse, heureuse apparente. Ils sont hyperexcitables et parfois hyperactifs avec des mouvements de battement de la main. Leur capacité d’attention est limitée.Comme dans tous les syndromes génétiques, il existe des variations cliniques et des degrés de gravité variables.

Les premiers signes de la maladie

Les premiers signes visibles sont des difficultés d’alimentation, difficultés de succion, régurgitations, une hypotonie apparaissant peu après la naissance. Ces signes apparaissent alors que la grossesse et la naissance ont eu un déroulement tout à fait normal. Les enfants sont normaux à la naissance, aucune malformation majeure n’est notée et le périmètre crânien est normal.

A partir de l’âge de 6 mois le retard du développement psychomoteur se précise avec un retard de tenue de la tête puis de la station assise et de la station debout. On peut aussi noter 

une diminution de la croissance du périmètre crânien. Cependant ces signes sont trop peu spécifiques pour faire évoquer rapidement le diagnostic.

Le plus souvent le diagnostic est évoqué et confirmé entre l’âge de 2 et 5 ans lorsque les signes deviennent plus spécifiques avec en particulier et de manière constante :
• Un retard de développement psychomoteur sévère.
• Des troubles de l’équilibre, généralement la démarche est saccadée, instable (ataxie). Les mouvements sont imprécis, mal coordonnés avec parfois des tremblements des extrémités.
• Le comportement de ces enfants est très particulier. Ils sont joyeux, voire jovials, avec des accès de rire facile même dans des circonstances inappropriées. Ils sont facilement excitables, voire hyperactifs sans aucune agressivité. 
• Le développement du langage est pauvre, limité souvent à quelques mots avec un gros trouble d’articulation. La compréhension est cependant bien meilleure que l’expression orale et les enfants cherchent à communiquer par d’autres biais qu’il est important de repérer et mettre en place notamment (mimiques, gestes, pointage du doigt).
Fréquemment on retrouve :
• Une microcéphalie (petit périmètre crânien)
• Une épilepsie et/ ou des anomalies de l’électro encéphalogramme (EEG) assez spécifiques qui peuvent faire évoquer le diagnostic alors que les signes spécifiques ne sont pas encore présents (activité delta triphasique à prédominance frontale)
• Des troubles digestifs : reflux gastro-œsophagien, constipation.
• Une fascination pour l’eau.
• Des troubles du sommeil (dorment peu) 
Plus rarement on notera :
• Une scoliose
• Une hypopigmentation
• Une insensibilité à la chaleur
• Des troubles ophtalmologiques
• Une croissance ralentie.

La prise en charge aura certainement débuté bien avant que le diagnostic ne soit posé. Cela n’a pas de conséquences majeures car la prise en charge précoce de ces enfants (kinésithérapie, orthophonie,…) n’a pas besoin d’une très grande spécificité dans les premiers mois et les premières années de la vie.
Si le tableau du syndrome d’Angelman parait sombre, il faut savoir que l’expression des problèmes médicaux et leur évolution sont très variables. Chaque patient est différent avec une évolution propre des problèmes médicaux et cognitifs. Par ailleurs une prise en charge adaptée et précoce permet aux enfants d’évoluer le mieux possible et d’améliorer leur qualité de vie.

 

Suivi médical par le pédiatre / médecin généraliste

Le suivi médical général sera assuré par le pédiatre ou le médecin de famille en relation avec le centre de référence concernant les anomalies du développement ; il sera toujours associé à une surveillance médicale spécialisée en neuropédiatrie et, selon le bilan initial et l’évolution, par les médecins ORL, ophtalmologistes ou autres médecins spécialisés. Le suivi médical doit s’assurer d’une prise en charge globale : kinésithérapie, psychomotricité, orthophonie, ergothérapie, médicosociale, psychologique,…

 

L’enfant et l’adulte peuvent bénéficier d’un suivi annuel auprès d’un médecin du centre de référence qui mettra en place une coordination des soins et prise en charge.
Parmi les difficultés prévisibles, certaines doivent être particulièrement recherchées à chaque consultation.
• Les troubles du sommeil sont très fréquents, ils peuvent être transitoires ou durables. Ils ne doivent pas être négligés car ils retentissent sur le comportement de l’enfant, sur son bien-être et perturbent rapidement l’équilibre familial entrainant un épuisement des parents.
• A toute modification du comportement, il faut toujours rechercher une cause organique : une douleur physique que la personne a du mal à exprimer (douleurs dentaires, œsophagite, infection ORL, inconfort de l’environnement. 
• L’épilepsie dans le syndrome d’Angelman peut avoir une expression inhabituelle, nocturne, avec agitations, cris, bruits de gorge,…Devant toute manifestation inhabituelle, la réalisation d’un EEG doit être faite au moindre doute. En cas d’épilepsie, certains antiépileptiques sont déconseillés car ils peuvent augmenter les crises (Carbamazépine, Vigabratine et Tiagabine).

Pour toute demande particulière : Centre de référence des Anomalies du développement et syndromes malformatifs : pour le diagnostic et la coordination des prises en charge à tout âge de la vie. Le centre de référence propose une consultation de diagnostic et de suivi spécialisée pour les personnes ayant un syndrome d’Angelman.

Suivi médical de 0 à 5 ans

Fiche de suivi médical 0 à 5 ans à télécharger

Le diagnostic est rarement porté dans la première année de vie. L’enfant bénéficiera du suivi habituel proposé par les pédiatres français. Ce suivi sera d’autant plus nécessaire que vont apparaitre les symptômes non spécifiques comme des troubles de l’alimentation ou une hypotonie.
Pour rappel, neuf consultations sont prévues au cours de la première année de vie, prises en charge à 100 % par l’Assurance Maladie, à 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 mois et 1 an ; puis trois consultations sont prévues au cours de la deuxième année puis deux fois par an jusqu’à six ans.
A partir de l’âge de 1 à 2 ans, c’est la période durant laquelle le diagnostic doit être évoqué et confirmé.Le bilan initial doit alors être.........

 

réalisé. Puis un suivi régulier par un pédiatre doit être proposé.

- Croissance staturo-pondérale
- Digestif : recherche de reflux gastro-œsophagien, du transit (constipation).
- Examen neurologique (hypotonie est constante, plus ou moins sévère, ataxie, spasticité des membres inférieurs, tremblements des extrémités). La recherche d’épilepsie doit être une priorité, les crises étant souvent inapparentes pour la famille. Sont déconseillés car peuvent augmenter les crises la Carbamazépine, le Vigabratine et la Tiagabine.
- Examen musculo-squelettique : des anomalies de position des pieds.

Développement psychomoteur : La marche est acquise entre l’âge de 2 ans ½ et 6 ans. L’utilisation appropriée de quelques mots est rare mais possible. Les compétences linguistiques réceptives sont toujours bien meilleures que la compétence en expression orale. Une prise en charge de moyens adaptés en communication non verbale doit être rapidement mise en place afin de ne pas voir apparaitre des troubles des comportements surajoutés. Il importe de s’assurer que la famille est en lien avec les équipes de prise en charge médico-éducatives, sociales et psychologiques (CAMSP ou autres, MDPH,….)

Examen ophtalmologique. Les troubles sont peu spécifiques, strabisme en premier, mais aussi hypermétropie, astigmatisme, hypopigmentation de type albinisme oculaire sont aussi retrouvés.

Recherche de troubles du sommeil, d’apnées du sommeil.

Les troubles du comportement sont possibles : hyperactivité, déficit de l’attention, anxiété. A l’opposé les enfants sont très sociables.
Les enfants présentent souvent des troubles oro-facio avec des mâchonnements, un bâvage correspondant à des stéréotypies bucco-linguales.
Vaccinations habituelles, à poursuivre aux âges habituels.

Suivi médical de 5 à 12 ans

Fiche de suivi médical 5 à 12 ans à télécharger

  • Croissance avec pour certains enfants appétit excessif et risque d’obésité.
  • Digestif : recherche de reflux gastro-œsophagien, du transit (constipation). 
  • Examen neurologique. Ataxie, tremblements.......
  • Ataxie, tremblements. La recherche d’épilepsie doit être poursuivie et sa prise en charge continue, les crises étant souvent inapparentes pour la famille.
  • Développement psychomoteur : La marche est acquise entre l’âge de 2 ans ½ et 6 ans.
  • L’utilisation appropriée de quelques mots est rare mais possible. Les compétences linguistiques réceptives sont toujours bien meilleures que la compétence en expression orale. Une prise en charge de moyens adaptés en communication non verbale doit être rapidement mise en place. Il importe de s’assurer que la famille est en lien avec les équipes de prise en charge médico-éducatives et sociales et psychologiques (IME / IMPRO, SESSAD, ou autres, MDPH,….)
  • Examen ophtalmologique (strabisme en particulier, baisse de la vision, albinisme, hypermétropie,…). Le suivi OPH (ophtalmologue et orthoptiste) est poursuivi et les traitements adaptés.
  • Recherche de troubles du sommeil, d’apnées du sommeil. Une analyse précise des troubles du sommeil est nécessaire afin de les prendre en charge le mieux possible. Les troubles du sommeil peuvent si nécessaire être traités par mélatonine (0,5 à 2 mg/jour au coucher).
  • Les troubles du comportement sont possibles : hyperactivité, déficit de l’attention, anxiété. A l’opposé les enfants sont très sociables. 
  • Poursuite des vaccinations habituelles.

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Suivi médical de 12 à 18 ans

Fiche de suivi médical 12 à 18 ans à télécharger

A cet âge les adolescents ont en général une bonne santé. La puberté ne pose pas de problème particulier.
Clinique : Un examen clinique complet annuel avec surveillance des pathologies : ...........

 

  • Digestif : recherche de reflux gastro-œsophagien et du transit (constipation).
  • Examen neurologique. La recherche d’épilepsie doit être poursuivie et sa prise en charge continue, les crises étant souvent inapparentes pour la famille. Attention aux médicaments antiépileptiques mis en place. Ataxie, tremblements.
  • Examen ophtalmologique. Le suivi OPH (ophtalmologue et orthoptiste) est poursuivi et les traitements adaptés.
  • Troubles du sommeil, d’apnées du sommeil. Une analyse précise des troubles du sommeil est nécessaire afin de les prendre en charge le mieux possible. Les troubles du sommeil peuvent si nécessaire être traités par mélatonine (0,5 à 2 mg/jour au coucher).
  • Dépistage des problèmes orthopédiques (rachis tout particulièrement avec possibilité de scoliose).
  • Les troubles du comportement sont toujours possibles : hyperactivité, déficit de l’attention, anxiété.

Il importe de rechercher tôt un établissement de prise en charge à l’âge adulte.

Suivi médical à l'age adulte

La surveillance médicale doit se poursuivre en fonction des

pathologies notées pendant l’enfance. 

  • Une attention particulière sera portée sur le suivi neurologique, moteur, digestif, sensoriel, dentaire et sur les troubles psychologiques ou psychiatriques.
  • Les troubles du sommeil peuvent si nécessaire être traités par mélatonine (0,5 à 2 mg/jour au coucher).
  • L’autonomie de l’adulte reste en général très limitée et beaucoup vivent dans des foyers spécialisés : Foyers d’Accueil Médicalisés (FAM) ou dans des Maisons d’Accueil Spécialisé (MAS). L’espérance de vie est apparemment non diminuée.
  • Les dépistages systématiques des cancers de l’adulte (sein, colon) proposés en population doivent aussi faire partie de la prise en charge selon les modalités habituelles.

Soins paramédicaux

  • La kinésithérapie 

La prise en charge débute souvent avant que le diagnostic ai été fait. Elle commence donc dès la constatation des difficultés motrices. Elle vise à faciliter le tonus avec comme objectif l’acquisition de la marche et d’améliorer celle-ci. Elle doit commencer très tôt,

dès les premiers mois de vie. Sa poursuite permet outre d’acquérir la marche, d’en améliorer sa qualité et de lutter contre les troubles de l’équilibre. À l’âge adulte la kinésithérapie entretient l’acquisition de la marche et l’autonomie.

  • L’orthophonie

Une prise en charge orthophonique précoce est nécessaire pour mettre en place une stimulation oro-faciale. Elle est fondamentale pour assurer un moyen de communication.
Les séances d’orthophonie doivent débuter très tôt 
 Au début pour corriger ces problèmes d’hypotonie de la sphère linguale et pour diminuer la salivation excessive.

 Secondairement, comme le langage verbal ne sera le plus souvent pas acquis, l’orthophonie visera à mettre en place une communication non verbale, gestuelle (langue des signes) ou par imagerie (Makaton, photos, pictogrammes,…). Ces communications alternatives devront être utilisées par la famille et les professionnels assurant la prise en charge de l’enfant puis de l’adulte.

  • La psychomotricité vise à améliorer les troubles de la motricité fine. Elle permet d’améliorer la coordination des mouvements et la précision des gestes, surtout si une ataxie ou des tremblements sont présents. L’enfant utilisera plus facilement ses mains pour attraper et manipuler les objets.
  • L’ergothérapie peut aider les personnes au mieux dans la réalisation des tâches quotidiennes en tenant compte de l’environnement. L’objectif de l’ergothérapie est de permettre à l’individu d’acquérir une meilleure autonomie individuelle, sociale et professionnelle en tenant compte de l’environnement.

Vie quotidienne

Ces données médicales et scientifiques ne doivent pas faire oublier qu'un enfant atteint d'une maladie d'Angelman  est avant tout une personne unique, avec son caractère, ses goûts et son identité.L'Association Française du Syndrome d'Angelman   propose un Livret d'accueil  qui aborde en détail tous les espaces de la vie quotidienne et du suivi , les expériences à partager , les recherches en cours

Ou effectuer les suivis hospitaliers ?

Centre de référence des Anomalies du développement et syndromes malformatifs : pour le diagnostic et la coordination des prises en charge à tout âge de la vie.

Hôpital Arnaud de Villeneuve.
Département de génétique médicale
Pr David GENEVIEVE
371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5
04 67 33 65 64

Neuropédiatrie.

Hopital Gui de Chauliac
Neuropédiatrie
Pr RIVIER
80, avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex5
04 67 33 77 37

Chirurgie orthopédique et plastique infantile

Hôpital Lapeyronie
Département de chirurgie infantile
371, avenue doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex5
04 67 33 87 65

ORL pédiatrique

Hôpital Gui de Chauliac
Département ORL et chirurgie cervico-faciale (Pôle Neurosciences Tête et Cou)
- 80, avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex5
04 67 33 68 04

Ophtalmologie pédiatrique

Hôpital Gui de Chauliac CHU de Montpellier
Département d’ophtalmologie
80, avenue Augustin Fliche 34295 Montpellier cedex 5
04 67 33 71 68